Luna es la voz de Chip en la comedia animada de superhéroes de Warner Bros., DC League of Super-Pets, que se estrenó el 29 de julio de 2022. Basada en el equipo de superhéroes de DC Comics Legion of Super-Pets, la película sigue a un grupo de mascotas de refugio con superpoderes que trabajan juntas para salvar a la Justice League después de haber sido capturada.
En 2018, Luna cofundó la productora La Corriente del Golfo junto a su amigo y colaborador Gael García Bernal, donde desarrollan y producen cine, televisión, teatro y pódcast. El nombre de la compañía hace referencia a la corriente del Golfo de México que fluye hacia el Atlántico Norte, reflejando el objetivo de la dupla de llevar historias y talentos mexicanos al mundo. Entre sus proyectos recientes destacan la serie de Netflix Todo va a estar bien, creada por Luna, y Pan y circo, que también conduce. Esta última le valió un Daytime Emmy Award® en 2021 por su innovadora propuesta de conversaciones con diversas voces en torno a comidas preparadas por chefs mexicanos.
Diego Luna fue presentado al público internacional con su papel protagónico en la película de 2001 Y Tu Mamá También, dirigida por Alfonso Cuarón y coprotagonizada por Gael García Bernal. Artista desde la infancia, comenzó su carrera profesional en el teatro a los siete años y debutó en televisión a los doce.
Su variada filmografía incluye If Beale Street Could Talk de Barry Jenkins; Milk de Gus Van Sant, protagonizada por Sean Penn; The Terminal de Steven Spielberg, junto a Tom Hanks; Before Night Falls de Julian Schnabel, con Javier Bardem; Elysium de Neill Blomkamp, junto a Matt Damon; Frida de Julie Taymor, con Salma Hayek; la nueva versión de Flatliners de Sony, junto a Elliot Page; Contraband con Mark Wahlberg; Mister Lonely de Harmony Korine; la voz de Manolo en la película animada The Book of Life; Ámbar de Luis Estrada; El cometa de Marisa Sistach; Criminal, producida por Stephen Soderbergh y George Clooney; Soldados de Salamina de David Trueba; Solo Dios Sabe (What God Knows); la temporada final de Trollhunters de Guillermo del Toro para DreamWorks; y el papel protagónico en la exitosa serie de Netflix Narcos: Mexico, entre muchas otras. También protagonizó el cortometraje ganador del Oscar® El Último Fin del Año de Javier Bourges.
Como cineasta, en 2014 Diego Luna hizo su debut en dirección de largometrajes en inglés con Cesar Chavez, protagonizada por Michael Peña, America Ferrera, Rosario Dawson y John Malkovich. La película ganó el codiciado Audience Award en SXSW. En 2007 dirigió el documental J.C. Chávez sobre el legendario boxeador mexicano Julio César Chávez, que se estrenó en el Tribeca Film Festival. También dirigió Mr. Pig, protagonizada por Danny Glover y Maya Rudolph, que tuvo su estreno en el Sundance Film Festival en 2016. Además, escribió, dirigió y produjo la película Abel, una conmovedora historia sobre un niño peculiar que asume el papel de cabeza de familia y termina teniendo un impacto positivo en la unidad familiar. Esta película se presentó en la selección oficial del Festival de Cannes y recibió un premio Ariel al Mejor Guion. Adicionalmente, Luna dirigió uno de los diez cortometrajes que conforman la película antológica Revolución.
Luna también es un actor de teatro galardonado, habiendo participado en producciones como De Película, La Tarea (basada en la película de Jaime Humberto Hermosillo), la traducción de Molière de Sabina Berman, la obra The Good Canary de John Malkovich y la producción multimedia Privacidad en Ciudad de México. Ha recibido en dos ocasiones premios de la Asociación de Críticos de Teatro: el Masculine Revelation Award por su trabajo en Comedia Clandestina y El Cántaro, y el premio al Mejor Actor Cómico por The Complete Works of William Shakespeare, obra en la que también fue productor y que tuvo una aclamada puesta en escena en México. Más recientemente, en mayo de 2022, protagonizó la obra monólogo Cada vez nos despedimos mejor en las prestigiosas Naves del Español en Madrid.