Malek protagonizó el aclamado y premiado drama televisivo de USA creado por Sam Esmail, Mr. Robot, que concluyó su cuarta y última temporada en diciembre de 2019. Por su papel como Elliot Alderson, Malek ganó un Emmy® y un Critics' Choice Award como mejor actor principal en una serie dramática.
Malek debutó en el cine en 2006 como el faraón Ahkmenrah en Night at the Museum, junto a Ben Stiller. Luego retomó su papel en las secuelas Night at the Museum: Battle of the Smithsonian y Night at the Museum: Secret of the Tomb.
Otros créditos cinematográficos incluyen Papillon de Michael Noer, The Master de Paul Thomas Anderson, Larry Crowne de Tom Hanks, Old Boy de Spike Lee y Short Term 12 de Destin Daniel Cretton. También apareció en la miniserie de HBO The Pacific y prestó su voz para la película de acción en vivo de 2020 The Voyage of Doctor Dolittle, junto a Robert Downey Jr.
En 2021, Malek interpretó al villano junto a Daniel Craig en la 25ª película oficial de James Bond, No Time to Die. Ese mismo año, apareció junto a Denzel Washington y Jared Leto en el thriller de John Lee Hancock The Little Things. También formó parte del extenso elenco de la comedia de misterio de David O’Russell Ámsterdam (2022), protagonizada por Margot Robbie, Christian Bale y John David Washington.
Malek apareció más recientemente en Oppenheimer de Christopher Nolan, junto a Robert Downey Jr., Florence Pugh y Emily Blunt. A continuación, protagonizará el drama histórico de James Vanderbilt Nuremberg, junto a Russell Crowe y Michael Shannon.