Poco después se muda a Madrid, en donde tiene que trabajar como acomodador antes de recibir una oportunidad por parte del director Pedro Almodóvar en Laberinto de Pasiones (1982).
En 1988 se casa con Ana Leza, actriz que aparece en Mujeres al Borde de un Ataque de Nervios. El matrimonio duraría hasta 1996.
Gracias a cintas como ¡Átame!, que protagoniza para Almodóvar, su rostro recorre el mundo, lo cual le permite trasladarse a Hollywood en 1992 para protagonizar Los Reyes del Mambo, cinta a la que siguieron otras como: Philadelphia, De Amor y de Sombras, La Casa de los Espíritus, Entrevista con el Vampiro, Four Rooms, Asesinos y la popular Pistolero de Robert Rodríguez, entre otras.
En 1996 se casa con la actriz Melanie Griffith -hija de Tippi Heddren, la estrella de Los Pájaros de Alfred Hitchcock- a quien conoce durante la filmación de Two Much (1996), película filmada por Fernando Trueba en Estados Unidos. Con ella, tiene una hija llamada Stella.
Después de estelarizar Evita y La Máscara del Zorro, en 1999 debuta como director con Locos en Alabama, protagonizada por su esposa. Al año siguiente interpreta a un aspirante a boxeador junto con Woody Harrelson en Play It to the Bone y después, a un magnate cubano con Angelina Jolie en Pecado Original.
Ya establecido como un talentoso actor dramático a finales de la década, acentúa su vínculo con Robert Rodríguez y decide explorar otras áreas al participar en la película infantil Spy Kids (2001), y en su secuela Spy Kids 2: La Isla de los Sueños Perdidos, al año siguiente.
En el mismo 2002, entrega Femme Fatale, de Brian DePalma, así como Ballistic: Ecks vs. Sever y Frida, en donde interpreta al muralista David Alfaro Siquieiros junto a Salma Hayek, Alfred Molina y Ashley Judd.
En 2003 vuelve con la tercera parte de la trilogía de El Mariachi, titulada Érase Una Vez en México, así como la película para televisión And Starring Pancho Villa as Himself.
Sus más recientes cintas son las secuelas de Shrek en el 2004 y 2007, para las que prestó su voz, para el personaje del 'Gato con botas', siendo el único actor que hizo el doblaje tanto en español como en inglés.
En 2005, filmó la secuela, de La Máscara del Zorro, titulada La leyenda del Zorro.
En 2006, participa en los films Take the Lead, en la cual demostró sus habilidades como bailarín y Bordertown, en la que actúa junto a J. Lo en una cinta que trata la problemática de 'las muertas de Juárez'.
Para el 2008, actúa en tres películas más: El nuevo novio de mi madre, junto a Meg Ryan, The other man, con Liam Neeson y Thick as thieves al lado de Morgan Freeman.
En 2010, presta su voz una vez más para la cuarta parte de la cinta animada, Shrek y para El gato con botas, la propia película del personaje salido de Shrek.
El 5 de mayo de 2010 es nombrado Doctor Honoris Causa por la Universidad de Málaga.
Nombre completo: José Antonio Domínguez Banderas
Fecha de nacimiento: 10 de agosto de 1960
Lugar de Nacimiento: Málaga, España
Signo: Leo